神經(jīng)母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤,，是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細胞瘤發(fā)生在2歲以內(nèi)的嬰幼兒,。神經(jīng)母細胞瘤約占6-10%的兒童腫瘤,，15%的兒童腫瘤死亡率。對于4歲以下兒童,，每一百萬人口的死亡率為10,；對于4-9歲兒童，每一百萬人口的死亡率為4例,。神經(jīng)母細胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤,，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)脊部位。其最常見的發(fā)生部位是腎上腺，但也可以發(fā)生在頸部,、胸部,、腹部以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類腫瘤,，可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤,。神經(jīng)母細胞瘤就屬于其中之一。

疾病簡介

不同神經(jīng)母細胞瘤患者預后差別很大,，也即神經(jīng)母細胞瘤間存在廣泛的腫瘤異質(zhì)性,。根據(jù)高危因素的不同，神經(jīng)母細胞瘤可以分為低危組,、中危組和高危組,。對于低危組神經(jīng)母細胞瘤患者（最常見于嬰幼兒），靠單純的觀察或者是手術治療往往可以取得很好的效果,；但是高危組神經(jīng)母細胞瘤患者,，即使綜合各種強化的治療方案，預后仍然不理想,。嗅溝神經(jīng)母細胞瘤一般被認為起源于嗅神經(jīng)上皮；其分類至今尚存有爭議,。因為其不屬于交感神經(jīng)系統(tǒng),，所以嗅溝神經(jīng)母細胞瘤應屬于獨立的一類腫瘤，與下文所述的神經(jīng)母細胞瘤相混淆有所不同,。

癥狀與體征

神經(jīng)母細胞瘤的初發(fā)癥狀不典型,，因此在早期診斷有所困難。比較常見的癥狀包括疲乏,，食欲減退,，發(fā)燒以及關節(jié)疼痛。腫瘤所導致的癥狀取決于腫瘤所處的器官以及是否發(fā)生轉移,。

腹腔的神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為腹部膨隆以及便秘,；胸腔神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為呼吸困難；脊髓神經(jīng)母細胞瘤一般表現(xiàn)為軀干與肢體力量減退,，患者往往會有站立,、行走等困難；腿部以及髖部等骨頭的神經(jīng)母細胞瘤可以表現(xiàn)為骨痛以及跛行,；骨髓的破壞可以使患者由于貧血所導致的皮膚蒼白,。大部分神經(jīng)母細胞瘤（50-60%）在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，已發(fā)生廣泛轉移,。原發(fā)神經(jīng)母細胞瘤最常見的發(fā)生部位為腎上腺（約占40%）,；其他原發(fā)器官包括頸部（1%），胸腔（19%），腹腔（30%）,，以及盆腔（1%）,。另有一些罕見的病例，找不到原發(fā)病灶,。罕見但具有特征性的臨床表現(xiàn)包括脊髓橫斷性病變（脊髓壓迫,，占5%），頑固性腹瀉（腫瘤分泌血管活性腸肽,，占4%）,，霍納綜合征（頸部腫瘤，占2.4%）,，共濟失調(diào)（腫瘤的旁分泌所致,，占1.3%），以及高血壓（腎動脈受壓或者是兒茶酚胺分泌,，占1.3%）,。

發(fā)病原因

目前關于神經(jīng)母細胞瘤真正的病因尚不清楚。一些遺傳易感因素被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)病相關,。家族型神經(jīng)母細胞瘤被證明與間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,，ALK）的體細胞突變（somatic mutation）所導致。此外,，在神經(jīng)母細胞瘤還發(fā)現(xiàn)有許多分子突變,。N-myc基因的擴增突變在神經(jīng)母細胞瘤也很常見。其擴增類型呈雙向分布：在一個極端為3-10倍擴增,，在另一個極端為100-300倍擴增,。N-myc基因的擴增突變往往與腫瘤的擴散相關。LMO1基因被證明與腫瘤的惡性程度相關,。

由于神經(jīng)母細胞瘤往往發(fā)生于嬰幼兒,，因此有許多研究集中調(diào)查環(huán)境危險因素對懷孕以及孕期的影響。例如懷孕期間的是否接觸化學危險品,、吸煙,、飲酒、藥物,、感染等,。但是，這些研究尚未有明確的結果,。

診斷

最終的診斷依賴于術后的病理,，但同時也要綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)以及其他的輔助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經(jīng)母細胞瘤患者,，其血液或尿液里兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物（多巴胺,，高香草酸、香草扁桃酸）的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個檢測神經(jīng)母細胞瘤的手段是間位腆代芐胍（meta-iodobenzylguanidine,，mIBG）掃描,。該檢查的分子機理為，間位腆代芐胍是去甲腎上腺素的功能類似物（analog）,，并可被交感神經(jīng)元所攝取,。當間位腆代芐胍與放射性物質(zhì)如碘-131或者是碘-123耦聯(lián)后，即可作為放射性藥物而用于神經(jīng)母細胞瘤的診斷以及療效監(jiān)測,。碘-123的半衰期為13小時,，常作為檢測的優(yōu)選手段；碘-131的半衰期為8天,，其在大劑量使用時,，可作為治療復發(fā)以及頑固性神經(jīng)母細胞瘤。

免疫組化學檢查

顯微鏡下,，神經(jīng)母細胞瘤呈現(xiàn)為藍染的小圓形細胞,，菊花形排列。腫瘤細胞圍繞神經(jīng)氈（neuropil）呈菊花形排列,，與其他的腫瘤（如視神經(jīng)母細胞瘤）圍繞血管呈菊花形排列有所不同,。其他還有一些神經(jīng)母細胞瘤所特異的免疫組化染色，用以與其他腫瘤（尤因肉瘤,，淋巴瘤等）進行鑒別診斷,。

腫瘤分期

國際神經(jīng)母細胞瘤分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于1986年建立并于1988年進行修訂,。該系統(tǒng)基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉移情況進行分期。

1期：局限于原發(fā)器官,，無轉移灶,；

2A期：次全切除的單側腫瘤；同側以及對側淋巴結明確無轉移,；

2B期：次全切除或者是全切除單側腫瘤,；同側淋巴結有明確轉移，而對側淋巴結明確無轉移,；

3期：腫瘤跨中線侵襲,，伴隨或未伴隨局部淋巴結轉移；或者是單側腫瘤伴有對側淋巴結轉移,；或者是跨中線生長的腫瘤并伴有雙側淋巴結轉移,；

4期：腫瘤播散到遠處淋巴結，骨髓,，肝臟,，或者是其他器官（除4S期所定義的器官之外）。

4S期：小于1歲患兒；腫瘤局限于原發(fā)器官,；腫瘤擴散局限于肝臟,，皮膚，或者是骨髓（腫瘤細胞少于10%的骨髓有核細胞）,。

始于2005年,，全球幾個主要的兒童腫瘤研究協(xié)作組，開始就1990年至2002年間在歐洲,、日本,、美國、加拿大以及澳大利亞地區(qū)收治的8800例神經(jīng)母細胞瘤進行回顧性比對研究,。根據(jù)該回顧性研究的結果,，神經(jīng)母細胞瘤根據(jù)風險程度的不同，進行重新分期（INRGSS）,。該回顧性研究發(fā)現(xiàn),，12-18個月的神經(jīng)母細胞瘤患兒具有良好的預后；據(jù)此,，新的分類體系將不具有N-myc突變的12-18個月患兒從以前的高危組,，重新劃分至中危組。該風險分類體系具體如下：

L1期：病灶局限且無影像學確定的危險因素,；

L2期：病灶局限但具有影像學確定的危險因素,；

M期：病灶發(fā)生轉移；

MS期：病灶發(fā)生特異性轉移（同上述的4S期）,；

新的風險分層體系將基于新的INRGSS分期體系,、發(fā)病年齡、腫瘤級別,、N-myc擴增狀態(tài),、11q染色體不均衡突變以及多核型因素，將神經(jīng)母細胞瘤患者分為：極低危組,、低危組,、中危組以及高危組。

治療

根據(jù)上述風險分層,，治療也相應有所不同：

低危組

允許進行觀察,，并待疾病進展或者有變化后才進行干預；或者進行手術治療,，且往往可以治愈,。

中危組

手術切除并輔以化療。

高危組

大劑量化療,，手術切除,，放療,，骨髓/造血干細胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療,，以及基于粒細胞集落刺激生物因子與白介素2的免疫治療,。

預后

經(jīng)治療后，低危組患者治愈率超過90%,，中危組患者治愈率介于70-90%之間,。然而，高危組患者的治愈率僅為30%左右,。近年來,，隨著免疫治療以及新藥物的出現(xiàn)，高危組患者的預后有了一定的提高,。