帕金森疾病簡介

1817年英國醫(yī)生James Parkinson 首先對此病進行了詳細的描述,，其臨床表現主要包括靜止性震顫,、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙,，同時患者可伴有抑郁,、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。

帕金森病的診斷主要依靠病史,、臨床癥狀及體征,。一般的輔助檢查多無異常改變。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段,。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物,。手術治療是藥物治療的一種有效補充?？祻椭委?、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。

目前應用的治療手段雖然只能改善癥狀,，不能阻止病情的進展,，也無法治愈疾病，但有效的治療能顯著提高患者的生活質量,。PD患者的預期壽命與普通人群無顯著差異,。

帕金森發(fā)病機制

帕金森病的確切病因至今未明。遺傳因素,、環(huán)境因素,、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程,。

老齡化

PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加,。PD多在60歲以上老年人發(fā)病，這提示衰老與發(fā)病有關,。資料表明隨年齡增長,，正常成年人腦內黑質多巴胺能神經元會漸進性減少。但65歲以上老年人中PD的患病率并不高,，因此,，年齡老化只是PD發(fā)病的危險因素之一。

遺傳因素

遺傳因素在PD發(fā)病機制中的作用越來越受到學者們的重視,。自90年代后期第一個帕金森病致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein,，PARK1）的發(fā)現以來，目前至少有6個致病基因與家族性帕金森病相關,。但帕金森病中僅5～10%有家族史,，大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一,。

環(huán)境因素

20世紀80年代美國學者Langston等發(fā)現一些吸毒者會快速出現典型的帕金森病樣癥狀,，且對左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現,，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1,，2，3,，6-四氫吡啶（MPTP）的嗜神經毒性物質,。在后續(xù)的研究中人們也證實了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復合物I活性在黑質內有選擇性的下降。一些除草劑,、殺蟲劑的化學結構與MPTP相似,。隨著MPTP的發(fā)現，人們意識到環(huán)境中一些類似MPTP的化學物質有可能是PD的致病因素之一,。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數發(fā)病,，提示PD可能是多種因素共同作用下的結果。

其他

除了年齡老化,、遺傳因素外,，腦外傷、吸煙,、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危險性,。吸煙與PD的發(fā)生呈負相關，這在多項研究中均得到了一致的結論,?？Х纫蛞簿哂蓄愃频谋Ｗo作用。嚴重的腦外傷則可能增加患PD的風險,。

帕金森病理生理

帕金森病突出的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡,、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body）,。

出現臨床癥狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上,，紋狀體DA含量減少在80%以上。除多巴胺能系統(tǒng)外,，帕金森病患者的非多巴胺能系統(tǒng)也有明顯的受損,。如Meynert基底核的膽堿能神經元,，藍斑的去甲腎上腺素能神經元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經元,，以及大腦皮質,、腦干、脊髓,、以及外周自主神經系統(tǒng)的神經元,。

紋狀體多巴胺含量顯著下降與帕金森病運動癥狀的出現密切相關。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)多巴胺濃度的顯著降低與帕金森病患者出現智能減退,、情感障礙等密切相關,。

帕金森癥狀

帕金森病起病隱襲，進展緩慢,。首發(fā)癥狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙,，進而累及對側肢體。臨床上主要表現為靜止性震顫,、運動遲緩,、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁,、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴,，它們對患者生活質量的影響甚至超過運動癥狀。

靜止性震顫動

約70%的老年人以震顫為首發(fā)癥狀,，多始于一側上肢遠端,，靜止時出現或明顯，隨意運動時減輕或停止,，精神緊張時加劇,，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重,。典型的表現是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫,。部分患者可合并姿勢性震顫。

肌強直

檢查者活動患者的肢體,、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力,，這種阻力的增加呈現各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺,，故稱為“鉛管樣強直”（lead-pipe rigidity）,。患者合并有肢體震顫時,，可在均勻阻力中出現斷續(xù)停頓,，如轉動齒輪，故稱“齒輪樣強直” (cogwheel rigidity)。

動作遲緩

運動遲緩指動作變慢,，始動困難,，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少,，尤其是重復運動時,。根據受累部位的不同運動遲緩可表現在多個方面,。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉（masked face）,。說話聲音單調低沉,、吐字欠清。寫字可變慢變小,，稱為“小寫征”（micrographia）,。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙,、不靈活,。行走的速度變慢，常曳行,，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失,。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現流涎,。夜間可出現翻身困難,。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力,，且常因一側肢體的酸脹無力而誤診為腦血管疾病或頸椎病,。因此，當患者緩慢出現一側肢體的無力,，且伴有肌張力的增高時應警惕帕金森病的可能,。

姿勢步態(tài)障礙

姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現，患者不易維持身體的平衡,，稍不平整的路面即有可能跌倒,。患者典型的主訴為 “我很怕自己一個人走路,，別人稍一碰我或路上有個小石子都能把我絆倒,，最近我摔了好幾次了，以至于我現在走路很小心,?！弊藙莘瓷淇赏ㄟ^后拉試驗來檢測。檢查者站在患者的背后,，囑患者做好準備后牽拉其雙肩,。正常人能在后退一步之內恢復正常直立,。而姿勢反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直立。PD患者行走時常常會越走越快,，不易至步,，稱為慌張步態(tài)（festinating gait）?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經常越走越快,，止不住步?！蓖砥谂两鹕』颊呖沙霈F凍結現象,，表現為行走時突然出現短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上,，須停頓數秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動,。凍結現象常見于開始行走時（始動困難），轉身,，接近目標時,，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉門,。

非運動癥狀

帕金森病患者除了震顫和行動遲緩等運動癥狀外,，還可出現情緒低落、焦慮,、睡眠障礙,、認知障礙等非運動癥狀。疲勞感也是帕金森病常見的非運動癥狀,。

帕金森病診斷鑒別

帕金森疊加綜合征

帕金森疊加綜合征包括多系統(tǒng)萎縮（MSA）,、進行性核上性麻痹（PSP）和皮質基底節(jié)變性（CBD）等。在疾病早期即出現突出的語言和步態(tài)障礙,，姿勢不穩(wěn),，中軸肌張力明顯高于四肢，無靜止性震顫,，突出的自主神經功能障礙,，對左旋多巴無反應或療效不持續(xù)均提示帕金森疊加綜合征的可能。盡管上述線索有助于判定帕金森疊加綜合征的診斷,，但要明確具體的亞型則較困難,。一般來說，存在突出的體位性低血壓或伴隨有小腦體征者多提示多系統(tǒng)萎縮,。垂直注視麻痹,，尤其是下視困難，頸部過伸，早期跌倒多提示進行性核上性麻痹,。不對稱性的局限性肌張力增高,，肌陣攣，失用,，異己肢現象多提示皮質基底節(jié)變性,。

繼發(fā)性帕金森綜合征

此綜合征是由藥物、感染,、中毒,、腦卒中、外傷等明確的病因所致,。通過仔細的詢問病史及相應的實驗室檢查,，此類疾病一般較易與原發(fā)性帕金森病鑒別,。藥物是最常見的導致繼發(fā)性帕金森綜合征的原因,。用于治療精神疾病的神經安定劑（吩噻嗪類和丁酰苯類）是最常見的致病藥物。需要注意的是,，有時候我們也會使用這些藥物治療嘔吐等非精神類疾病,，如應用異丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森樣癥狀的藥物包括利血平,、氟桂利嗪,、甲氧氯普胺、鋰等,。

特發(fā)性震顫

此病隱襲起病,，進展很緩慢或長期緩解。約1/3患者有家族史,。震顫是唯一的臨床癥狀,，主要表現為姿勢性震顫和動作性震顫，即身體保持某一姿勢或做動作時易于出現震顫,。震顫常累及雙側肢體,，頭部也較常受累。頻率為6～12Hz,。情緒激動或緊張時可加重,，靜止時減輕或消失。此病與帕金森病突出的不同在于特發(fā)性震顫起病時多為雙側癥狀,，不伴有運動遲緩,，無靜止性震顫，疾病進展很慢,，多有家族史,，有相當一部分患者生活質量幾乎不受影響。

其他

遺傳變性性帕金森綜合征往往伴隨有其他的癥狀和體征，因此一般不難鑒別,。如肝豆狀核變性可伴有角膜色素環(huán)和肝功能損害,。抑郁癥患者可出現表情缺乏、思維遲滯,、運動減少,，有時易誤診為帕金森病，但抑郁癥一般不伴有靜止性震顫和肌強直,，對稱起病,，有明顯的情緒低落和快感缺乏可資鑒別。

帕金森疾病治療

帕金森治療原則

綜合治療： 藥物治療是帕金森病最主要的治療手段,。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物,。手術治療是藥物治療的一種有效補充?？祻椭委?、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應用的治療手段主要是改善癥狀,，但尚不能阻止病情的進展,。

用藥原則：用藥宜從小劑量開始逐漸加量。以較小劑量達到較滿意療效,，不求全效,。用藥在遵循一般原則的同時也應強調個體化。根據患者的病情,、年齡,、職業(yè)及經濟條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時不僅要控制癥狀,，也應盡量避免藥物副作用的發(fā)生,，并從長遠的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長期的控制。

帕金森藥物治療

保護性治療：原則上,，帕金森病一旦確診就應及早予以保護性治療,。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來研究表明,，MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進展,，但目前尚無定論。

癥狀性治療：

早期治療：疾病早期病情較輕,，對日常生活或工作尚無明顯影響時可暫緩用藥,。若疾病影響患者的日常生活或工作能力，或患者要求盡早控制癥狀時即應開始癥狀性治療,。

首選藥物原則：<65歲的患者且不伴智能減退可選擇：①非麥角類多巴胺受體（DR）激動劑,；②MAO-B抑制劑,；③金剛烷胺，若震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥,；④復方左旋多巴 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑,；⑤復方左旋多巴；④和⑤一般在①,、②,、③方案治療效果不佳時加用。但若因工作需要力求顯著改善運動癥狀,，或出現認知功能減退則可首選④或⑤方案,，或可小劑量應用①、②或③方案,，同時小劑量合用⑤方案,。≥65歲的患者或伴智能減退：首選復方左旋多巴,，必要時可加用DR激動劑,、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不用,，尤其老年男性患者,，除非有嚴重震顫且對其它藥物療效不佳時。

中期治療：早期首選DR激動劑,、MAO-B抑制劑或金剛烷胺/抗膽堿能藥物治療的患者，發(fā)展至中期階段,，原有的藥物不能很好的控制癥狀時應添加復方左旋多巴治療,；早期即選用低劑量復方左旋多巴治療的患者，至中期階段癥狀控制不理想時應適當加大劑量或添加DR激動劑,、MAO—B抑制劑,、金剛烷胺或COMT抑制劑。

晚期治療：晚期患者由于疾病本身的進展及運動并發(fā)癥的出現治療相對復雜,，處理也較困難,。因此，在治療之初即應結合患者的實際情況制定合理的治療方案,，以期盡量延緩運動并發(fā)癥的出現,，延長患者有效治療的時間窗。

常用治療藥物

抗膽堿能藥物：主要是通過抑制腦內乙酰膽堿的活性,，相應提高多巴胺效應,。臨床常用的是鹽酸苯海索。此外有開馬君,、苯甲托品,、東莨菪堿等,。主要適用于震顫明顯且年齡較輕的患者。老年患者慎用,，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用,。

金剛烷胺：可促進多巴胺在神經末梢的合成和釋放，阻止其重吸收,。對少動,、僵直、震顫均有輕度改善作用,，對異動癥可能有效,。腎功能不全、癲癇,、嚴重胃潰瘍,、肝病患者慎用。

單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑：通過不可逆地抑制腦內MAO-B,，阻斷多巴胺的降解,，相對增加多巴胺含量而達到治療的目的。MAO-B抑制劑可單藥治療新發(fā),、年輕的帕金森病患者,，也可輔助復方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經保護作用,，因此原則上推薦早期使用,。MAO-B抑制劑包括司來吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠,，故建議早,、中服用。胃潰瘍者慎用,，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用,。

DR激動劑：可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類DR激動劑,。適用于早期帕金森病患者,，也可與復方左旋多巴聯用治療中晚期患者。年輕患者病程初期首選MAO-B抑制劑或DR激動劑,。激動劑均應從小劑量開始,，逐漸加量。使用激動劑癥狀波動和異動癥的發(fā)生率低,，但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高,。常見的副作用包括胃腸道癥狀，嗜睡,，幻覺等,。非麥角類DR激動劑有普拉克索,、羅匹尼羅、吡貝地爾,、羅替戈汀和阿樸嗎啡,。

復方左旋多巴(包括左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴)：左旋多巴是多巴胺的前體。外周補充的左旋多巴可通過血腦屏障,，在腦內經多巴脫羧酶的脫羧轉變?yōu)槎喟桶?，從而發(fā)揮替代治療的作用。芐絲肼和卡比多巴是外周脫羧酶抑制劑,，可減少左旋多巴在外周的脫羧,，增加左旋多巴進入腦內的含量以及減少其外周的副作用。

兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑：通過抑制COMT酶減少左旋多巴在外周的代謝,，從而增加腦內左旋多巴的含量,。COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出現癥狀波動時可加用COMT抑制劑以減少“關期”,。恩他卡朋需與左旋多巴同時服用才能發(fā)揮作用,。托卡朋第一劑與復方左旋多巴同服，此后間隔6h服用,，可以單用,。COMT抑制劑的副作用有腹瀉、頭痛,、多汗,、口干,、氨基轉移酶升高,、腹痛、尿色變黃等,。托卡朋有可能導致肝功能損害,，須嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥頭3個月,。

并發(fā)癥的防治

運動并發(fā)癥的診斷與治療：中晚期帕金森病患者可出現運動并發(fā)癥,，包括癥狀波動和異動癥。癥狀波動（motor fluctuation）包括療效減退（wearing-off）和“開-關”現象（on-off phenomenon）,。療效減退指每次用藥的有效作用時間縮短,。患者此時的典型主訴為“藥物不像以前那樣管事了,，以前服一次藥能維持4小時,，現在2個小時藥就過勁了,。” 此時可通過增加每日服藥次數或增加每次服藥劑量,，或改用緩釋劑,，或加用其他輔助藥物?！伴_-關”現象表現為突然不能活動和突然行動自如,，兩者在幾分鐘至幾十分鐘內交替出現。多見于病情嚴重者,，機制不明,。患者此時的典型主訴為“以前每次服藥后大致什么時候藥效消失自己能估計出來,，現在不行了,，藥效說沒就沒了，很突然,。即使自認為藥效應該還在的時候也會突然失效”,。一旦出現“開-關”現象，處理較困難,?？刹捎梦⒈贸掷m(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動劑。

運動并發(fā)癥的預防：運動并發(fā)癥的發(fā)生不僅與長期應用左旋多巴制劑有關，還與用藥的總量,、發(fā)病年齡,、病程密切相關。用藥總量越大,、用藥時間越長、發(fā)病年齡越輕、病程越長越易出現運動并發(fā)癥,。發(fā)病年齡和病程均是不可控的因素，因此通過優(yōu)化左旋多巴的治療方案可盡量延緩運動并發(fā)癥的出現,。新發(fā)的患者首選MAO-B抑制劑或DR激動劑以推遲左旋多巴的應用,；左旋多巴宜從小劑量開始，逐漸緩慢加量,；癥狀的控制能滿足日常生活需要即可,，不求全效；這些均能在一定程度上延緩運動并發(fā)癥的出現,。但需要強調的是,，治療一定要個體化，不能單純?yōu)榱搜泳忂\動并發(fā)癥的出現而刻意減少或不用左旋多巴制劑,。

非運動癥狀的治療

精神障礙的治療：帕金森病患者在疾病晚期可出現精神癥狀,，如幻覺,、欣快、錯覺等,。而抗PD的藥物也可引起精神癥狀,，最常見的是鹽酸苯海索和金剛烷胺。因此,，當患者出現精神癥狀時首先考慮依次逐漸減少或停用抗膽堿能藥,、金剛烷胺、司來吉蘭,、DR激動劑,、復方左旋多巴。對經藥物調整無效或因癥狀重無法減?？筆D藥物者,，可加用抗精神病藥物，如氯氮平,、喹硫平等,。出現認知障礙的PD患者可加用膽堿酯酶抑制劑，如石杉堿甲,，多奈哌齊,，卡巴拉汀。

自主神經功能障礙的治療：便秘的患者可增加飲水量,、多進食富含纖維的食物,。同時也可減少抗膽堿能藥物的劑量或服用通便藥物。泌尿障礙的患者可減少晚餐后的攝水量,，也可試用奧昔布寧,、莨菪堿等外周抗膽堿能藥。體位性低血壓患者應增加鹽和水的攝入量,，可穿彈力襪,，也可加用α-腎上腺素能激動劑米多君。

睡眠障礙：帕金森病患者可出現入睡困難,、多夢,、易醒、早醒等睡眠障礙,。若PD的睡眠障礙是由于夜間病情加重所致，可在晚上睡前加服左旋多巴控釋劑,。若患者夜間存在不安腿綜合征影響睡眠可在睡前加用DR激動劑,。若經調整抗PD藥物后仍無法改善睡眠時可選用鎮(zhèn)靜安眠藥。

手術治療

手術方法主要有兩種,，神經核毀損術和腦深部電刺激術（DBS）,。神經核毀損術常用的靶點是丘腦腹中間核（Vim）和蒼白球腹后部（PVP）,。以震顫為主的患者多選取丘腦腹中間核，以僵直為主的多選取蒼白球腹后部作為靶點,。神經核毀損術費用低,，且也有一定療效，因此在一些地方仍有應用,。腦深部電刺激術因其微創(chuàng),、安全、有效,，已作為手術治療的首選,。帕金森病患者出現明顯療效減退或異動癥，經藥物調整不能很好的改善癥狀者可考慮手術治療,。手術對肢體震顫和肌強直的效果較好,，而對中軸癥狀如姿勢步態(tài)異常、吞咽困難等功能無明顯改善,。手術與藥物治療一樣,，僅能改善癥狀，而不能根治疾病,，也不能阻止疾病的進展,。術后仍需服用藥物，但可減少劑量,。繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征患者手術治療無效,。早期帕金森病患者，藥物治療效果好的患者不適宜過早手術,。

帕金森疾病預防

目前尚無有效的預防措施阻止疾病的發(fā)生和進展,。當患者出現臨床癥狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上,。因此,，早期發(fā)現臨床前患者，并采取有效的預防措施阻止多巴胺能神經元的變性死亡,，才能阻止疾病的發(fā)生與進展,。如何早期發(fā)現臨床前患者已成為帕金森病研究領域的熱點之一?；蛲蛔円约翱焖賱友鬯咝袨檎系K,、嗅覺減退等PD的非運動癥狀可出現在運動癥狀出現之前數年，它們可能是PD發(fā)生的早期生物學標記物,。多個生物標記物的累加有可能增加罹患PD的風險,。有關多巴胺能神經元的保護性藥物目前尚在研究之中。流行病學證據顯示每天喝3杯綠茶可以降低患帕金森病的風險。維生素E,、輔酶Q10以及魚油等可能對神經元有一定的保護作用,。

帕金森疾病護理

帕金森病患者的飲食無特殊要求。服用左旋多巴制劑的患者用藥應與進餐隔開,，應餐前1小時或餐后1個半小時用藥,。便秘的患者應多飲水、多進食富含纖維的食物,。適當的運動對于患者的功能恢復有一定的幫助,。近來研究表明，太極拳對于患者的平衡功能有幫助,。早期患者日常生活可自理,，至中期多數患者需要一定程度的幫助。晚期患者日常生活需要照料,。吞咽困難,、飲水嗆咳的患者可給予鼻飼飲食。長期臥床著應定期翻身拍背,，以避免褥瘡和墜積性肺炎的發(fā)生,。尿失禁者需行導尿。

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